Pasa lan Kanker: Mekanisme Molekuler Lan Aplikasi Klinis

by Dr Alex Jimenez | Pasa

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino lan Valter D. Longo

Abstrak | Kerentanan sel kanker kanggo nyuda nutrisi lan ketergantungan ing metabolit tartamtu minangka ciri khas kanker. Puasa utawa puasa-mimicking diet (FMD) mimpin kanggo owah-owahan sing akeh ing faktor pertumbuhan lan ing tingkat metabolit, ngasilake lingkungan sing bisa ngurangi kemampuan sel kanker kanggo adaptasi lan tahan lan kanthi mangkono ningkatake efek terapi kanker. Kajaba iku, pasa utawa FMD nambah resistance marang kemoterapi ing normal nanging ora kanker sel lan ningkatake regenerasi ing jaringan normal, sing bisa nyegah efek samping sing ngancam lan bisa ngancam. Nalika pasa ora ditrima dening pasien, kéwan lan klinis uga nuduhaké menawa siklus FMD-kalsium rendah bisa ditrapake lan sakabèhé aman. Sawetara uji coba klinis ngevaluasi pengaruh puasa utawa FMD ing acara-acara adversial lan ing efek khasil sing lagi ditindakake. We propose sing kombinasi FMDs karo kemoterapi, immunotherapy utawa pangobatan liyane nggantosi strategi sing potensial njanjeni kanggo nambah khasiat perawatan, nyegah akuisisi resistance lan nyuda efek samping.

Faktor sing gegandhengan karo panganan lan gaya urip minangka faktor utama risiko kanker, kanthi kanker tartamtu luwih gumantung marang pola diet tinimbang liyane19. Konsisten karo gagasan iki, obesitas dianggep nyatakake 14% kanggo 20% kabeh angka kematian kanker ing Amerika States7, ngarahake pedoman nutrisi lan aktivitas fisik kanggo ngurangi risiko ngembangake kanker6. Kajaba iku, amarga ana kecenderungan sel kanker, nanging dudu jaringan normal, kanggo ora manut sinyal anti-pertumbuhan (amarga mutasi onkogenik) 10 lan ora bisa adaptasi kanthi bener karo kondisi pasa11,12, saya akeh kamungkinan yen panganan sing diwatesi kanthi kalori uga bisa dadi bagean integral saka pencegahan kanker lan, bisa uga, perawatan kanker minangka cara kanggo nambah khasiat lan toleransi agen antikanker11--13.

Sanajan ing dasawarsa kepungkur, kita wis nyumurupi owah-owahan sing ora suwe lan kena-owahan sing luar biasa ing perawatan kanker14,15, tetep ana sing penting kanggo luwih efektif lan, pendekatan kuratif kanggo tumor nanging uga penting, kanggo strategi kanggo ngurangi efek samping saka perawatan kanker15,16. Masalah masalah kedadeyan perawatan (TEAEs) yaiku salah sijine babak kunci ing onkologi medis15,16. Ing kasunyatan, akeh pasien kanker ngalami efek samping akut lan / utawa longter saka perawatan kanker, sing mbutuhake perawatan ing rumah sakit lan perawatan agresif (kayata antibiotik, haematopoietic faktor pertumbuhan lan transfusi getih) lan mènèhi pengaruh banget marang kualitas urip (umpamane, chemotherapyinduced peripheral neuropathy) 16. Mangkono, strategi-strategi mitosial kanggo mitokondria efektif diwenehake lan diantisipasi nduwe dampak medis, sosial lan ekonomi utama15,16.

Pasa tetep njaga sel-sel sehat kanggo ngetik divisi sing alon lan modus sing dilindhungi sing nglindhungi tumindak menghina beracun asale saka obatan antikanker nalika nandhang sensitivitas sel-sel kanker sing beda karo therapeutics11,12,17. Panemon iki nuduhake yen intervensi dietary tunggal bisa mbantu ngatasi aspek-aspek sing beda-beda lan uga penting kanggo terapi kanker.

Ing artikel Mratelakake panemume, kita ngrembug babagan pemikiran biologi kanggo nggunakake puasa utawa puasa-mimicking diet (FMD) kanggo tuntutan TEAEs nanging uga kanggo nyegah lan ngobati kanker. Kita uga nggambarake panuntun pendekatan eksperimen18,19 lan studi klinis sing diterbitake lan dilakoni kang pasa utawa FMD wis diterapake marang pasien kanker.

Respon Puasa Sistemik & Seluler

Pasa ngasilake owah-owahan ing aktivitas saka akeh jalur metabolik sing digandhengake karo switch dadi mode bisa ngasilake energi lan metabolit nggunakake sumber karbon sing dirilis utamane saka jaringan adipose lan ing bagian saka otot. Owah-owahan ing tingkat hormon lan metabolit sirkulasi nerjemahake pangurangan ing divisi sel lan aktivitas metabolik saka sel-sel normal lan pungkasane ngreksa saka insults chemotherapeutic11,12. Sel kanker, kanthi ora patuh karo pesenan anti-wutah sing ditrapake dening kahanan kelaparan iki, bisa nanggepi respon sel normal lan mulane dadi sensitized kanggo kemoterapi lan terapi kanker liyane.

Respon Sistemik Kanggo Pasa

Respon kanggo pasa diorganisir ing bagean dening tingkat sirkulasi glukosa, insulin, glukagon, hormon pertumbuhan (GH), IGF1, glukokortikoid lan adrenalin. Sajrone fase pasca-serep dhisikan, sing biasane suwene 6--24 jam, tingkat insulin wiwit mudhun, lan tingkat glukagon mundhak, ningkatake kerusakan toko glikogen ati (sing wis kesel sawise udakara 24 jam) lan pelepasan glukosa kanggo energi.

Glukagon lan kadar rendah saka insulin uga ngrangsang risak trigliserida (sing umume disimpen ing jaringan adipose) dadi glisol lan asam lemak gratis. Sajrone pasa, umume jaringan nggunakake asam lemak kanggo energi, dene otak gumantung karo glukosa lan awak keton sing diasilake dening hepatosit (awak keton bisa diprodhuksi saka asetil-CoA sing diasilake saka asam lemak? -Oksidasi utawa saka asam amino ketogenik). Ing tahap pasa ketogenik, awak keton tekan konsentrasi ing kisaran milimolar, biasane diwiwiti sawise 2--3 dina wiwit wiwitan pasa. Bebarengan karo glisolol lan asam amino sing diturunake saka lemak, awak ketone ngasilake glukoneogenesis, sing njaga tingkat glukosa ing konsentrasi udakara 4mM (70mg saben dl), sing umume dimanfaatake dening otak.

Glukokortikoid lan adrenalin uga nyumbang kanggo ngarahake adaptasi metabolik marang pasa, mbantu njaga tingkat gula getih lan lipolysis20,21. Khusus, sanajan pasa bisa paling sethithik mundhut tingkat GH (kanggo nambah glukoneogenesis lan lipolysis lan kanggo ngurangi uptake glukosa perifer), pasa nyuda tingkat IGF1. Kajaba iku, ing kahanan pasa, aktivitas biologi IGF1 ditahan minangka bagean kanthi nambah tingkat protein pertumbuhan protein 1 (IGFBP1), sing ngubungake IGF1 lan ngalangi interaksi karo reseptor permukaan sel sing cocog22.

Pungkasan, pasa ngurangi tingkat leptin sing sirna, hormon sing luwih gedhe sing digawe dening adipocyte sing nyebabake keluwen, nalika nambah tingkat adiponektin, sing nambahake breakdown asam lemak23,24. Mangkono, ing kesimpulan, ciri khas respon sistemik mamalia kanggo pasa yaiku kadar glukosa lan insulin sing rendah, kadar glukagon lan awak keton sing luwih dhuwur, tingkat IGF1 lan leptin sing rendah lan tingkat adiponektin sing dhuwur.

Respon Selular Kanggo Pasa

Tanggepan sel sing sehat kanggo pasa kanthi evolusi dilestarikan lan menehi perlindungan sel, lan paling ora ing organisme model, kabukten nambah umur 12,22,25--31. IGF1 menehi tandha cascade iku kunci menehi tandha jalur sing melu mediasi efek pasa ing level seluler. Ing nutrisi normal, konsumsi protein lan nambah asam amino nambah tingkat IGF1 lan ngrangsang aktivitas AKT lan mTOR, saengga bisa nambah sintesis protein. Kosok baline, sajrone pasa, level IGF1 lan penurunan sinyal hilir, nyuda faktor-faktor transkripsi AKX-mamalia sing ditindakake dening AKT lan ngidini faktor transkripsi kasebut bisa transactivasi gen, sing nyebabake aktivasi enzim kayata haem oxygenase 1 (HO1), superoxide dismutase ( SOD) lan katalase kanthi kegiyatan antioksidan lan efek proteksi32--34. Tingkat glukosa sing dhuwur ngrangsang protein kinase A (PKA) menehi tandha, sing negatively ngatur sensor energi utama AMP-aktif protein kinase (AMPK) 35, sing, kanthi mangkono, nyegah ekspresi faktor transkripsi strukture protein awal respon pertumbuhan 1 (EGR1) (Msn2 lan / utawa Msn4 ing ragi) 26,36 .

Pasa lan watesan glukosa sing nyebabake nyandhet kegiatan PKA, nambah kegiatan AMPK lan ngaktifake EGR1 lan kanthi mangkono entuk efek proteksi sel, kalebu ing miokardium22,25,26. Pungkasan, pasa lan FMD (waca ing ngisor iki kanggo komposisine) uga nduweni kemampuan kanggo ningkatake efek regeneratif (Box 1) kanthi mekanisme molekul, sawetara sing kena kanker, kayata nambah autofagia utawa induksi aktivitas sirtuin22,37--49 .

Pendekatan Pemakanan Di FMD Kanker

Pendekatan diet adhedhasar pasa sing wis ditliti kanthi luwih akeh ing onkologi, uga sadurunge lan klinis, kalebu pasa banyu (pantangan kabeh panganan lan omben-omben kajaba banyu) lan FMDs11,12,17,25,26,50--60 (Tabel 1). Data klinis awal nuduhake manawa paling cepet paling ora 48 jam dibutuhake kanggo nggayuh efek klinis sing signifikan ing onkologi, kayata nyegah kerusakan DNA sing diidhamake karo kemoterapi kanggo jaringan sehat lan mbantu njaga sabar kualitas urip nalika kemoterapi52,53,61.

Nanging, umume pasien nolak utawa kangelan ngrampungake pasa banyu, lan kemungkinan risiko kekurangan kalori lan kekurangan mikronutrien sing ana gandhengane angel dibenerake. FMD dirancang kanthi régime diet sing murah banget (yaiku, biasane antara 300 lan 1,100kkal saben dina), gula lan protein sing nyipta efek saka mung siyam banyu nanging kanthi tundhuk pasien sing luwih apik lan nyuda resiko gizi22,61,62, 3. Sajrone FMD, pasien biasane nampa banyu sing ora diwatesi, bagean cilik, duduh kaldu sayur-sayuran, sup, jus, bar kacang, lan teh herbal, uga suplemen mikronutrien. Ing panaliten klinis 5 siklus saben wulan FMD 1 dina ing subyek sing umume sehat, diet kasebut ditoleransi kanthi apik lan nyuda batang lan total lemak awak, tekanan getih lan level IGF62. Ing uji klinis onkologis sadurunge lan saiki, pasa utawa FMD biasane ditindakake saben 3-4 minggu, kayata kombinasi karo regimen kemoterapi, lan durasi antara 1 lan 5 dina52,53,58,61,63--68 . Penting, ora ana kedadeyan sing serius (level G3 utawa luwih dhuwur, miturut Kriteria Terminologi Umum kanggo Acara Ala) sing dilaporake ing panelitian iki52,53,58,61.

Ketogenic Diets

Diet ketogenik (KD) minangka regimen panganan sing duwe kalori normal, kandungan lemak lan karbohidrat normal69,70. Ing KD klasik, rasio antara bobot lemak lan bobot gabungan karbohidrat lan protein yaiku 4: 1. Cathetan, FMD uga ketogenik amarga duweni kandungan lemak tinggi lan duwe kemampuan kanggo ngundhakake munggah pangkat (? 0.5 ​​mmol saben liter) ing level awak keton sing sirkulasi. Ing manungsa, KD uga bisa nyuda tingkat IGF1 lan insulin (luwih saka 20% saka nilai awal), sanajan efek kasebut kena pengaruh tingkat lan jinis karbohidrat lan protein ing diet71. KD bisa nyuda tingkat glukosa getih, nanging biasane tetep ana ing kisaran normal (yaiku> 4.4mmol saben liter) 71.

Utamane, KD bisa uga efektif kanggo nyegah kenaikan glukosa lan insulin sing biasane ana kanggo nanggepi inhibitor PI3K, sing diusulake kanggo mbatesi khasiat72. Cara tradisional, KD digunakake kanggo ngobati epilepsi bias, utamane kanggo bocah-bocah. Ing model mouse, KD nyebabake efek antikanker, utamane ing glioblastoma69--70,72. Panaliten klinis nunjukake manawa KD bisa uga ora duwe kegiyatan terapi sing cukup nalika digunakake minangka agen tunggal kanggo pasien kanker lan nuduhake yen kemungkinan mupangat kanggo panganan iki kudu digoleki bareng karo pendekatan liyane, kayata kemoterapi, radioterapi, perawatan antiangiogenik, inhibitor PI86K lan FMDs72,73.

KD dilaporake duwe efek neuroprotective ing syaraf periferal lan ing hippocampus87,88. Nanging, isih bisa ditemtokake manawa KD uga duwe efek proregeneratif sing padha karo pasa utawa FMD (Box 1) lan apa KD uga bisa digunakake kanggo nglindhungi mamalia sing urip saka keracunan kemoterapi. Utamane, efek regeneratif pasa utawa FMD katon maksimal kanthi ngalih saka mode respon kelaparan, sing nyebabake kerusakan komponen seluler lan pati akeh sel, lan periode mangan maneh, ing endi sel lan jaringan ngalami rekonstruksi22. Amarga KD ora meksa mlebu mode kelaparan, aja nyebabake komponen utama komponen utama jaringan lan jaringan lan ora kalebu periode refeeding, mula ora mungkin jinis regenerasi terkoordinasi sing diamati sajrone refes FMD.

Kalor Restriction

Nalika watesan kalori kronis (CR) lan panganan kurang ing asam amino tartamtu beda banget karo pasa berkala, nanging bareng karo pasa lan FMD watesan sing luwih sithik milih nutrisi, lan duwe efek antikanker 81,89--112. CR biasane nyakup 20-30% nyuda asupan energi saka asupan kalori standar sing ngidini individu njaga bobote normal113,114. Iki efektif banget kanggo nyuda faktor risiko kardiovaskular lan kedadeyan kanker ing organisme model, kalebu primata108,109,114.

Nanging, CR bisa nyebabake efek samping, kayata owah-owahan tampilan fisik, sensitivitas adhem sing tambah, nyuda kekuwatan, penyimpangan menstruasi, subur, ilang libido, osteoporosis, penyembuhan luka sing luwih alon, obsesi panganan, iritasi, lan depresi. Ing pasien kanker, ana keprihatinan substansial sing bisa nambah malnutrisi lan ora bisa diendhani bakal nyebabake ngilangi massa awak tanpa lemak 18,113--116. CR nyuda tingkat glukosa getih sing cepet, sanajan tetep ana ing kisaran normal114. Ing manungsa, CR kronis ora mengaruhi level IGF1 kajaba watesan protein moderat uga ditindakake117.

Studi nuduhake yen kanthi ngurangi sinyal mTORC1 ing sel Paneth, CR nambah fungsi sel stem lan uga nglindhungi sel stem usus cadangan saka karusakan DNA118,119, nanging ora dingerteni manawa efek pro-regeneratif ing organ liya uga diakoni dening CR. Mangkono, data sing kasedhiya suggest sing pasa lan FMD nggawe profil metabolik, regeneratif lan protèktif sing béda lan mbokmenawa luwih kuat tinimbang sing ditampa dening KD utawa CR.

Pasa & FMD Kanthi Terapi: Efek ing tingkat hormon lan metabolit

Akeh owah-owahan ing tingkat hormon lan métabolit sirkulasi sing biasané ditliti sajroning nanggulangi pasa nduwèni kemampuan kanggo ngetokaké efek antitumour (yakuwi, tingkat glukosa, IGF1, insulin lan leptin lan tingkat adiponektin tambah) 23,120,121 lan / utawa kanggo menehi perlindungan jaringan sehat saka efek samping (yaiku, tingkat IGF1 lan glukosa sing suda). Amarga awak ketone bisa nyegah deacetylases histone (HDACs), kena nambah awak awak keton bisa ningkatake pertumbuhan tumor alon-alon lan ningkatna diferensiasi liwat mekanisme epigenetik122.

Nanging, asetonetat awak keton wis ditampilake luwih cepet, tinimbang nyuda, tumors tumor tartamtu, kayata melanoma kanthi BRAF123 sing bermutasi. Pangowahan kasebut minangka bukti sing paling kuat babagan pengaruh efek pasa lan FMD tumrap kanker yaiku nyuda tingkat IGF1 lan glukosa. Ing tingkat molekul, pasa utawa FMD nyuda cascades sinyal intraselular kalebu IGF1R AKT mTOR S6K lan cAMPAMP PKA signaling, nambah autofagy, mbantu sel normal tahan stres lan ningkatake kekebalan antikanker25,29,56,124

Resistance Stress Differential: Increer Tolerability Kemoterapi

Sapérangan ragi oncogene orthologues, kayata Ras lan Sch9 (fungsional orthologue mamalia S6K), bisa ngurangi tekanan stres ing organisme model27,28. Kajaba iku, mutasi sing ngaktifake IGF1R, RAS, PI3KCA utawa AKT, utawa sing mateni PTEN, saiki ana ing mayoritas kanker manungsa10. Bebarengan, iki mimpin hipotesis yen keluwenhe bakal nimbulaké efek sabalikna ing kanker antarané sel-sel normal sajroning kemampuan kanggo nyegah stresor sel, kalebu chemotherapeutics. Ing tembung liya, panganan kelaparan bisa mimpin diferensial stres resistance (DSR) antarane sel normal lan kanker.

Miturut hipotesis DSR, sel normal nanggepi kelaparan kanthi nyuda panyebaran sing ana gandhengane lan biogenesis ribosom lan / utawa gen perakitan, sing meksa sel mlebu mode perawatan mandiri lan nglindhungi saka kerusakan sing disebabake kemoterapi, radioterapi lan agen beracun liyane. Bentenipun, ing sel kanker, mode perawatan mandiri iki dicegah liwat owah-owahan onkogenik, sing nyebabake hambatan konstutif saka jalur reaksi stres12 (Gbr. 1). Selaras karo model DSR, keluwen jangka pendek utawa ngilangi proto-oncogene homologues (yaiku, Sch9 utawa loro Sch9 lan Ras2) ningkatake pangreksan Saccharomyces cerevisiae marang obat stres oksidatif utawa obat kemoterapi nganti nganti 100-fold tinimbang karo ragi kang ngandharake oncogene sacara aktif pasangan Ras2val19.

Hasil sing padha ditampa ing sel-sel mamalia: kandhutan glukosa ningkatake sel-sel glisosis media utama glukosa marang keracunan saka hidrogen peroksida utawa cyclophosphamide (chemotherapeutic prooksida) nanging ora nglindhungi tikus, tikus lan glioma manungsa lan garis sel kanker neuroblastoma. Konsisten karo pengamatan kasebut, dina 2 puasa kanthi efektif ningkatake kelangsungan tikus sing diobati kanthi dosis dhuwur etoposida dibandhingake karo tikus sing ora cepet lan ningkatake kelangsungan neuroblastoma allograftbearing tikus dibandhingake mice12 tumor-bearing non-fasted.

Panaliten sabanjure nemokake manawa nyuda sinyal IGF1 kanggo nanggepi pasa nglindhungi glia lan neuron utama, nanging dudu glioma lan sel neuroblastoma, saka siklofosfamid lan senyawa pro-oksidatif lan nglindhungi fibroblasts embrio saka doxorubicin29. Tikus kurang IGF1 (LID) ati, kewan transgenik kanthi ngilangi gen Igf1 ati sing kondhisi sing nyuda 70--80% level IGF1 sing beredar (level padha karo sing diraih tikus cepet 72 jam) 29,125, dilindhungi saka telu saka papat obat kemoterapi sing diuji, kalebu doxorubicin.

Panliten histologi nuduhake pratandha myopathy jantung sing disebabake doxorubicin mung ing tikus kontrol sing dirawat doxorubicin nanging ora ing tikus LID. Ing eksperimen karo kewan sing duwe melanoma sing diobati karo doxorubicin, ora ana bedane babagan perkembangan penyakit antarane kontrol lan tikus LID sing diamati, nuduhake manawa sel kanker ora dilindhungi saka kemoterapi kanthi nyuda tingkat IGF1. Nanging, tikus LID sing lagi nggawa tumor nampilake kaluwihan slamet sing luar biasa dibandhingake karo kéwan kontrol amarga kemampuane kanggo nahan keracunan doxorubicin29. Mangkene, umume, asil kasebut negesake manawa penurunan IGF1 minangka mekanisme utama sing bisa nambah toleransi kemoterapi.

Anane inhibitor dexamethasone lan mTOR digunakake sacara luas ing perawatan kanker, amarga khasiat kasebut minangka anti-emetik lan anti alergi (yaiku, kortikosteroid) utawa kanggo sing antitumour sifat (yaiku, kortikosteroid lan inhibitor mTOR). Nanging, salah sijine efek samping utama lan kerep ngendhalekake yaiku hyperglycaemia. Selaras karo pemahaman sing nambah glukosa PKS menehi tandha nyuda perlawanan kanggo keracunan obat chemotherapeutic12,26,126, loro dexamethasone lan rapamycin nambah keracunan doxorubicin ing kardiomiosit lan mice26. Apike, sampeyan bisa ngowahi keracunan kuwi kanthi ngurangi tingkat glukosa sirkulasi liwat puasa utawa injeksi insulin26.

Campur tangan iki nyuda kegiatan PKA nalika nambah kegiatan AMPK lan banjur ngaktifake EGR1, nuduhake manawa sinyal PKC cAMP mediator DSR sing diinduksi pasa liwat EGR1 (ref. 26). EGR1 uga nyengkuyung ekspresi peptida kortoprotektif, kayata peptida natriuretik atrium (ANP) lan peptida natriuretik tipe B (BNP) ing jaringan jantung, sing menehi resistensi tumrap doxorubicin. Salajengipun, pasa lan / utawa FMD bisa nglindhungi tikus saka kardiomiopati sing nyebabake doxorubicin kanthi nambah autofagy, sing bisa ningkatake kesehatan seluler kanthi nyuda produksi spesies oksigen reaktif (ROS) kanthi ngilangi mitokondria sing ora berfungsi lan ngilangi agregat beracun.

Saliyane nyuda kemoterapi sing nyebabake keracunan ing sel lan nambah kelangsungan tikus sing diobati kemoterapi, siklus pasa nyebabake regenerasi sumsum tulang lan nyegah imunosupresi sing disebabake dening siklofosfamid kanthi cara PKA lan gandhengane karo IGF1. Mangkono, asil preclinical sing menarik nuduhake potensial pasa lan FMD kanggo nambah toleransi kemoterapi lan supaya ora ana efek samping utama. Amarga data klinis awal menehi dhukungan luwih lanjut kanggo potensial iki, panelitian praklinis iki nggawe alesan sing kuwat kanggo ngevaluasi FMD ing uji klinis acak karo TEAE minangka titik pungkasan utama.

Sensitisasi Stress Diferensial: Ningkatake Pati Kanker Kanker

Yen digunakake piyambak, paling campur diet, kalebu puasa lan FMD, duwe efek winates tumrap perkembangan kanker. Miturut hipotesis sensitivitas diferensial diferensial (DSS), kombinasi puasa utawa FMD kanthi perawatan liya luwih njanjeni11,12. Hipotesis iki nyatakake yen, nalika sel kanker bisa adaptasi marang oksigen lan konsentrasi gizi sing winates, akeh jinis sel kanker ora bisa ngowahi owah-owahan sing bakal nylametake lingkungan sing kurang nutrisi lan beracun dening kombinasi puasa lan kemoterapi , Tuladhane. Eksperimen awal ing kanker payudara, melanoma lan sel glioma nemokake paradoxical increase ing ekspresi gen sing proliferasi utawa ribosome biogenesis lan gen perak minangka respon kanggo puasa11,12. Owah-owahan kasebut diiringi dening aktivasi AKT lan S6K sing ora dikarepke, kecenderungan kanggo ngasilake karusakan ROS lan DNA sensitisasi kanggo obat-obatan sing ngrusak DNA (liwat DSS) 11.

Kita nanggepi respon sel kanker sing ora cocok karo kondisi kanker kaya sing ngurangi tingkat IGF1 lan glukosa sing disebabake dening puasa utawa FMD minangka mekanisme tombol sing nduwe antitumour sifat-sifat intervensi diet iki lan migunani potensial kanggo misahake efek perawatan antikanker ing sel normal mungsuh ganas11,12 (Gbr. 1). Selaras karo hipotesis DSS, siklus puasa périodik utawa FMD cukup kanggo nyuda tuwuhing akèh jinis tumor sel, wiwit garis sel tumor padhet nganti sel leukemia limfoid, ing mouse lan, sing paling penting, kanggo sensitivitas sel kanker nganti kemoterapiutika, radioterapi lan penghambat tirosin kinase (TKI) 11,17,22,25,50,54--57,59,60,124,127,128, XNUMX.

Kanthi nyuda kasedhiyan glukosa lan nambah asam lemak? -Oksidasi, pasa utawa FMD uga bisa ningkatake pangowahan saka glikolisis aerobik (efek Warburg) dadi fosforilasi oksidatif mitokondria ing sel kanker, sing dibutuhake kanggo njaga tuwuhing sel kanker ing lingkungan sing kurang gizi 50 (Gambar 2). Saklar iki nyebabake paningkatan produksi ROS11 minangka asil saka aktivitas pernapasan mitokondria lan uga bisa nyuda potensial redoks seluler amarga penurunan sintesis glutation saka glikolisis lan jalur fosfat pentosa50. Efek gabungan saka penambahan ROS lan pangurangan perlindungan antioksidan bisa nambah stres oksidatif ing sel kanker lan nambah aktivitas kemoterapi. Utamane, amarga kegiatan glikolitik dhuwur sing dituduhake kanthi produksi laktat dhuwur prediktif agresivitas lan kecenderungan metastatik ing sawetara jinis kanker129, efek pasa utawa Warburg anti-Warburg duweni potensi efektif banget tumrap kanker agresif lan metastatik.

Luwih saka owah-owahan ing metabolisme, puasa utawa FMD nemokake owah-owahan liyane sing bisa ningkatake DSS ing sel kanker pankreas. Pasa ningkatake tingkat ekspresi equilibrative transporter nukleosida 1 (ENT1), transporter gemcitabine nyabrang membran plasma, nyebabake aktivitas obat iki luwih apik. Ing sel kanker payudara, pasa nyebabake modifikasi SUMO128 lan / utawa modifikasi SUMO2 saka REV3, polimerase DNA lan protein1 sing mengikat p53. Modifikasi iki nyuda kemampuan REV127 kanggo nyandhet p1, sing nyebabake transkripsi gen pro-apoptosis sing ditambah karo p53 lan, pungkasane, bisa nyebabake sel kanker (Gambar 53). Pasa uga nambah kemampuan TKI sing umume diterbitake kanggo mungkasi pertumbuhan sel kanker lan / utawa pati kanthi nguatake hambatan sinyal MAPK lan, kanthi mangkono, ngalangi ekspresi gen sing gumantung karo faktor transkripsi E2F nanging uga kanthi nyuda panyerapan glukosa2.

Pungkasan, pasa bisa mundhut reseptor leptin lan mudhun menehi tandha liwat protein PR / SET domain 1 (PRDM1) lan kanthi mangkono nyandhet inisiasi lan mbalikake perkembangan sel B lan limfobastik akut sel T leukemia (ALL), nanging ora saka myeloid akut leukemia (AML) 55. Menarik, sawijining panaliten independen nuduhake manawa prekursor sel B nuduhake kahanan watesan kronis ing glukosa lan pasokan energi sing diwenehake dening faktor transkripsi PAX5 lan IKZF1 (ref. 130). Mutasi ing gen sing ngode loro protein kasebut, sing ana ing luwih saka 80% kasus sel pra-B KABEH, kabukten bisa nambah panyerapan glukosa lan level ATP. Nanging, rekonstruksi PAX5 lan IKZF1 ing sel preB-ALL nyebabake krisis energi lan mati sel. Digunakake karo panelitian sadurunge, karya iki nuduhake manawa KABEH bisa sensitif marang watesan nutrisi lan energi sing ditindakake kanthi pasa, bisa uga makili calon klinis sing apik kanggo nyoba khasiat pasa utawa FMD.

Utamane, kemungkinan akeh jinis sel kanker, kalebu AML29, bisa entuk resistensi kanthi ngindhari pangowahan metabolisme sing ditindakake kanthi pasa utawa FMD, kemungkinan sing bisa ditambah dening heterogenitas metabolisme sing dadi ciri kanker129. Dadi, target utama kanggo mbesuk yaiku kanggo ngenali jinis kanker sing paling rentan marang regimen diet kasebut kanthi cara biomarker. Saliyane, yen dikombinasikake karo terapi standar, pasa utawa FMD arang nyebabake resistensi model tikus kanker, lan resistensi pasa sing ditambah karo kemoterapi uga umum ing panelitian ing vitro, sing negesake pentinge ngenali terapi sing, yen dikombinasikake karo FMDs, ngasilake efek beracun kuat tumrap sel kanker kanthi keracunan minimal kanggo sel normal lan jaringan11,17,50,55--57,59,124.

Antitumour Immunity Enhancement by Fasting or FMD

Data pungkasan nuduhaké yèn puasa utawa FMD dhewe, lan luwih gedhé nalika dikombinasikaké karo kemoterapi, pemicu pengembangan progenitor limfoid lan ningkataké tumor serangan kekebalan liwat mekanisme sing beda25,56,60,124. FMD nyuda ekspresi HO1, protein sing menehi perlindungan saka karusakan oksidatif lan apoptosis, ing sel kanker ing vivo nanging ekspresi HO1 sing diregulasi ing sel normal124,131. Pengurangan HO1 ing sel kanker mediasi chemosensitization sing diinduksi dening FMD kanthi nambah sitotoksisitas gumantung limfosit gumantung CD8 +, sing bisa difasilitasi dening downregulasi sel T peraturan124 (Gambar 2). Panaliten liyane, sing negesake kemampuan pasa utawa mimik FMDs lan CR kanggo nambah imunosurveilansi antikanker, tegese efek antikanker pasa utawa FMD bisa ditrapake kanggo autofaggi sing kompeten, nanging ora kekurangan autofagia, kanker 56. Pungkasan, panliten anyar babagan pasa dina ganti sajrone 2 minggu ing model kanker usus tikus nuduhake manawa, kanthi ngaktifake autofagy ing sel kanker, pasa nurunake ekspresi CD73 lan akibate nyuda produksi adenosin imunosupresif dening sel kanker60. Pungkasane, pengurangan CD73 liwat pasa ditampilake kanggo nyegah pergeseran makrofag dadi fenotip imunosupresif M2 (Gambar 2). Ing basis saka panelitian iki, narik kawigaten manawa spekulasi manawa FMD bisa migunani banget tinimbang utawa dikombinasikake karo inhibitor pamriksa imun132, vaksin kanker utawa obat liyane sing cepet antitumour kekebalan, kalebu sawetara chemotherapeutics konvensional133.

Diet Antikanker ing Model Mouse

Sakabèhé, asil panelitian preclinical puasa utawa FMD ing model kanker kéwan, kalebu model kanker metastatik (Tabel 2), nuduhake manawa pasa berkala utawa FMD entuk efek antikanker pleiotropik lan nyebabake aktivitas kemoterapi lan TKI nalika efek proteksi lan regeneratif ing pirang-pirang organ22,25. Entuk efek sing padha tanpa pasa lan / utawa FMD mbutuhake identifikasi luwih dhisik banjur nggunakake macem-macem obat sing efektif, larang lan asring beracun lan bisa uga ora duwe kalodhangan kanggo nindhakake proteksi sel sing sehat. Perlu dielingake yen paling ora rong panliten kanthi pasa digabungake karo kemoterapi kabukten dadi siji-sijine intervensi sing bisa nggayuh regresi tumor lengkap utawa kaslametan jangka panjang ing bagian sekedhik kéwan sing diobati11,59

KDs kronis uga nuduhake tumor efek telat nalika digunakake minangka monoterapi, utamane ing model tikus kanker otak77,78,80--82,84,134. Glioma ing tikus sing dikelola ing KD kronis nyuda ekspresi tanda hidroksida hidrokarida 9 lan faktor sing ora bisa diinduksi hypoxia 1?, Faktor nuklir-? Aktivasi B lan ekspresi tandha vaskular nyuda (yaiku reseptor faktor pertumbuhan endotelial vaskular 2, matrix metalloproteinase 2 lan vimentin) 86. Ing model mouse intracranial glioma, tikus panganan sing dipamerake saya tambah tumor-reaktif tanggapan kekebalan bawaan lan adaptif sing utamane ditengahi sel CD8 + T79. KD dituduhake kanggo nambah kegiatan karboplatin, siklofosfamid lan radioterapi ing glioma, kanker paru-paru lan model tikus neuroblastoma73--75,135. Kajaba iku, sawijining panaliten pungkasan nuduhake manawa KD bisa migunani banget ing kombinasi karo inhibitor PI3K72. Kanthi ngalangi insulin menehi tandha, agen kasebut ningkatake glikogen ing ati lan nyegah pangambilan glukosa ing otot skeletal, hyperglycaemia lan rilis insulin kompensasi saka pankreas (sawijining fenomena sing dikenal minangka "umpan balik insulin"). Sabanjure, iki mundhakaken ing tingkat insulin, sing bisa dawa, utamane kanggo pasien resistensi insulin, ngaktifake PI3K--mTOR menehi tandha in tumor, saéngga mbatesi manfaat saka inhibitor PI3K. A KD ditampilake banget efektif kanggo nyegah umpan insulin kanggo nanggepi obat-obatan kasebut lan kanthi kuat nambahake aktivitas antikanker kasebut ing mouse. Akhire, miturut studi ing model mursi tumor murine tumor (MAC16 tumors), KDs bisa mbiyantu nyegah massa lemak lan non-lemak ing pasien karo kanker85.

CR nyuda tumorigenesis ing model kanker tikus genetik, model tikus kanthi tumorigenesis spontan lan model tikus kanker sing nyebabake karsinogen, uga ing kethek 91,92,97,98,101,102,104--106,108,109,136--138. Bentenipun, panaliten nemokake yen CR wiwit umur tengah umure nambah kedadeyan neoplasma sel plasma ing C57Bl / 6 tikus139. Nanging, ing panaliten sing padha, CR uga nambah umur maksimal udakara 15%, lan paningkatan kedadeyan kanker sing ditemokake amarga saya suwe saya suwe tikus sing ngalami CR, umure tumor-bearing tikus ngalami CR mati lan persentase tumor-bearing tikus ngalami CR sing mati. Mangkene, para penulis nyimpulake yen CR mungkin mbantah promosi lan / utawa kemajuan kanker limfoid sing ana. Analisis meta mbandhingake CR kronis kanthi CR sing intermiten babagan kemampuan kanggo nyegah kanker ing rodents nyimpulake yen CR intermiten luwih efektif ing model mouse sing dirancang kanthi genetis, nanging kurang efektif ing model tikus kimia sing diduweni90. CR ditampilake alon tumor pertumbuhan lan / utawa kanggo ningkatake daya tahan mouse ing macem-macem model kanker kanker, klebu kanker ovarium lan pancreatic140,94 lan neuroblastoma81.

Penting, CR ningkatake aktivitas antikanker ing sawetara model kanker, kalebu aktivitas antibodi antiIGF1R (ganitumab) tumrap kanker prostat141, cyclophosphamide nglawan sel neuroblastoma135 lan inhibisi autofagy ing xenograft HRAS-G12Vtransformed immortal cell mouse epithel ginjal bayi 100. Nanging, CR utawa KD ing kombinasi karo terapi antikanker misale jek kurang efektif tinimbang pasa. Sawijining panelitèn mouse nemokake yen, beda karo pasa piyambak, CR mung ora bisa ngurangi pertumbuhan gliomas mouse GL26 sing subkutane subkutane sing berkembang lan sing, maneh, beda karo puasa jangka pendek, CR ora nambah aktivitas cisplatin marang subkutan kulit 4T1 tumours51. Ing panaliten sing padha, pasa uga mbuktekaken luwih efektif tinimbang CR lan KD ing nambah toleransi doxorubicin51. Senajan pasa utawa FMD, CR lan KD kemungkinan tumindak lan modulasi tumpang tindih menehi tandha Jalur dalan, pasa utawa FMD mbokmenawa mengaruhi mekanisme kasebut kanthi cara sing luwih drastis sajrone tahap akut sing kuat sajroning sawetara dina.

Ing tahap refeeding bisa banjur sih ing Recovery saka homeostasis kabeh organisme nanging uga ngaktifake lan ngupaya mekanisme sing bisa ningkataké pangenalan lan aman saka tumor lan regenerasi sel sehat. CR lan KD yaiku intervensi kronis sing bisa mung nggunakke pathogen nutrien gizi kanthi wajar, mbok menawi tanpa ambles kudu mbantu ningkatake efek obat antikanker, nalika ngetrapake beban utama lan asring mundhut bobot awak. CR lan KD minangka rezim diet kronis ing pasien kanker sing angel diaplikasikake lan bisa nyebabake risiko kesehatan. CR bakal ngakibatake mundhake massa awak lan ngurangi hormon steroid lan fungsi immune142. KDs kronis uga duweni efek sing meh padha karo efek samping sing kurang abot143. Mangkono, puasa lan siklus FMD sing suwene kurang saka 5 dina ditindakake bebarengan karo terapi standar nduweni potensi dhuwur kanggo nambah perawatan kanker nalika ngurangi efek sampinge. Penting, bakal penting kanggo nyinaoni efek gabungan FMD periodik, KDs kronis lan standar terapi, utamane kanggo perawatan kanker agresif kayata glioma.

Puasa lan FMD ing Pencegahan Kanker

Pasinaon lan pasinaon epidemiologis ing kéwan, kalebu monyet108,109,144, lan manungsa nyengkuyung manawa CR sing kronis lan puasa sawisé lan / utawa FMD bisa ngalami efek kanker ing manungsa. Nanging, CR ora bisa diasilake ing populasi umum amarga masalah kepatuhan lan bisa nyebabake efek samping115. Mangkono, nalika rekomendasi berasaskan bukti panganan sing disenengi (utawa kanggo nyegah) lan uga rekomendasi gaya urip kanggo ngurangi risiko kanker bakal diadegake6,8,9,15, tujuan saiki yaiku kanggo ngenali lan, bisa, nyade regimen dietary periodik sing apik lan apik efek samping lan ngevaluasi khasiat kanker-nyegah ing studi klinis.

Minangka rembugan sadurunge, siklus FMD nyebabake downregulation saka IGF1 lan glukosa lan upregulation saka IGFBP1 lan badan keton, sing owah padha karo sing disebabake puasa dhewe lan biomarker saka respon pasa22. Nalika tikus C57Bl / 6 (sing berkembang sacara spontan tumor, utamane limfoma, nalika umur) dikonsumsi dening FMD kanggo 4 dina kaping pindho saben sasi wiwit umur setengah lan diet ad libitum ing periode siklus FMD, insiden neoplasma dikurangi saka kira-kira 70% ing tikus ing kontrol diet kira-kira 40% ing tikus ing grup FMD (sakabehe 43% abang) 22. Saliyane iku, FMD ditindakake liwat sasi 3 kedadeyan nyebabake neoplasma, lan jumlah kewan sing duwe sawetara lelara ora normal luwih saka telu luwih dhuwur ing kelompok kontrol tinimbang ing tikus FMD, sing nuduhake akeh tumor ing tikus FMD kurang agresif utawa entheng.

Sinau sadurunge pasa alternatif, sing dilakoni ing tikus tengah tuwa kanggo total sasi 4, uga nemokake yen pasa ngurangi insidensi limfoma, nggawa saka 33% (kanggo tikus kontrol) kanggo 0% (ing puasa kéwan) 145, sanajan amarga wektu cendhak kasebut ora dingerteni manawa reaksi puasa iki bisa nyegah utawa mung nyedhaki tumor wiwit. Salajengipun, dina pasa ganti rol nemtokake dina 15 saben sasi puasa kanthi lengkap, dene ing eksperimen FMD kasebut ing ndhuwur tikus ditempelake ing diet sing nyedhiyakake panganan sing winates mung dina 8 saben sasi. Ing manungsa, siklus 3 saka FMD dina kaping sapisan dilapurake kanggo nyuda obesitas lan tandha inflammation ing abdomen lan uga IGF5 lan tingkat glukosa ing subyek kanthi tingkat tambah ing panandha kasebut 1, nuduhake yen nggunakake FMD kanthi periodik bisa duweni potensi efek pencegahan kanggo obesitas-related utawa inflammation-related, nanging uga liyane, kanker ing manungsa, minangka wis ditampilake kanggo mice62.

Mulane, asil sing bisa dijanjekake kanggo studi preclinical digabungake karo data klinis babagan efek FMD ing faktor risiko umur-related penyakit, kalebu kanker62, nyengkuyung dhukungan kanggo studi acak mangsa FMD minangka alat sing bisa kanggo nyegah kanker, uga liyane umur-related kahanan kronis, ing manungsa.

Klinis ing Onkologi

Papat studi kelayakan kanggo pasa lan FMD ing pasien sing ngalami kemoterapi wis diterbitake ing dina iki52,53,58,61. Ing seri kasus pasien 10 sing didiagnosis kanthi macem-macem jinis kanker, kalebu kanker payudara, prostat, ovarium, uterus, paru-paru lan kanker oesophageal, sing kanthi cepet mlayu nganti 140hours sadurunge lan / utawa nganti kemoterapi sawise 56hours, ora ana efek samping utama dening pasa dhewe liyane saka keluwen lan lightheadedness dilaporake58. Sing pasien (enem) sing menjalani kemoterapi kanthi lan tanpa pasa kacathet abang sing nyebabake lemes, kelemahane lan efek samping gastrointestinal nalika pasa. Kajaba iku, ing pasien-pasien sing perkembangan kanker bisa ditemtokake, pasa ora nyegah pengurangan kemoterapi ing volume tumor utawa ing tumor. Ing studi liyane, wanita 13 karo kanker payudara tahap II / III sing nambani kanker payudara negatif, kanker payudara tahap II / III sing narkotika, kemoterapi adriamycin lan cyclophosphamide (TAC) dicekak kanggo cepet (banyu mung) 2hours sadurunge lan sawise kemoterapi utawa kanggo nutrisi miturut pedoman standar2.

Puasa jangka pendek ditoleransi kanthi becik lan nyuda penurunan eritrosit lan jumlah trombosit 7 dina sawise kemoterapi. Apike, ing panliten iki, tingkat? -H2AX (panandha kerusakan DNA) ditambah 30 menit sawise kemoterapi ing leukosit saka pasien sing ora cepet nanging ora kanggo pasien sing pasa. Ing paningkatan dosis pasa ing pasien sing ngalami kemoterapi adhedhasar platinum, 20 pasien (sing utamane dirawat kanthi kanker urothelial, ovarium utawa kanker payudara) diacak kanthi cepet sajrone 24, 48 utawa 72 jam (dipérang dadi 48 jam sadurunge kemoterapi lan 24 jam sawise kemoterapi ) 53. Kriteria kelayakan (ditetepake minangka telu utawa luwih saka enem subyek ing saben kohort sing ngonsumsi? 200kkal saben dina sajrone periode cepet tanpa keracunan berlebihan). Toksisitas sing gegandhengan karo pasa padha tansah bahan 2 utawa ngisor, sing paling umum lemes, sirah lan dizziness. Kaya ing panliten sadurunge, ngurangi karusakan DNA (kaya sing dideteksi dening komet assay) ing leukosit saka subjek sing puasa paling sethithik 48hours (bisa dibandhingake karo subyek sing mung kanggo 24hours) uga bisa dideteksi ing uji coba cilik iki. Kajaba iku, gaya nonsign signine menyang kelas 3 utawa neutropenia kelas 4 ing pasien sing puasa kanggo 48 lan 72hours mungsuh sing puasa mung 24hours uga didokumentasikan.

Sauntara kuwi, uji coba krossofer sing diprogram sacara acak dilakoni kanggo nganakake evaluasi efek FMD babagan kualitas hidup lan efek samping kemoterapi ing total pasien 34 kanthi kanker payudara utawa ovarium61. FMD yaiku saben dina asupan kalori <400kkal, utamane dening jus lan duduh kaldu, diwiwiti 36--48 jam sadurunge wiwitan kemoterapi lan tahan nganti 24 jam sawise pungkasan kemoterapi. Ing panliten iki, FMD nyegah kemoterapi sing nyebabake nyuda kualitas urip lan uga nyuda lemes. Maneh, ora ana laporan buruk FMD sing dilaporake. Sawetara uji klinis FMD liyane sing dikombinasikake karo kemoterapi utawa jinis perawatan aktif saiki lagi ditindakake ing rumah sakit AS lan Eropa, utamane kanggo pasien sing didiagnosis kanker payudara utawa prostat63,65--68. Iki minangka salah sawijining panelitian klinis siji-lengen kanggo netepake keamanan lan kelayakan FMD utawa studi klinis acak sing fokus ing efek FMD ing keracunan kemoterapi utawa ing kualitas urip pasien nalika kemoterapi dhewe. Secara sakabehe, panliten kasebut saiki wis ndhaptar luwih saka 300 pasien, lan asil kaping pisanan bisa kasedhiya ing taun 2019.

Tantangan ing Clinic

Sinau pasa puasa utawa FMD ing onkologi ora manawa ana gegandhen, utamané ing hubungan karo kamungkinan jinis regimen diet iki bisa nambani malnutrisi, sarcopenia, lan cachexia ing pasien predisposed utawa frail (kayata, pasien sing ngalami anorexia minangka akibat saka kemoterapi) 18,19. Nanging, ora ana kedadeyan penurunan berat badan sing abot (ing ndhuwur 3) utawa kurang gizi sing dilaporake ing panelitian klinis pasa kanthi kombinasi kemoterapi sing diterbitake saiki, lan pasien sing ngalami penurunan bobot nalika pasa biasane pulih bobote sadurunge siklus sabanjure tanpa gawe piala. Nanging, disaranake anorexia periodik lan pambiji status nutrisi nggunakake pendekatan standar emas 18,19,146-150 kudu dadi bagean integral saka panliten kasebut lan manawa ana kekurangan gizi ing pasien sing ngalami pasa lan / utawa FMD kanthi cepet didandani.

Serat

Puasa périodik utawa FMD kanthi konsisten nuduhake efek antikanker sing kuat ing model kanker tikus kalebu kemampuan kanggo ningkatake kemoradioterapi lan TKI lan kanggo memicu kekebalan antikanker. Siklus FMD luwih gampang dibanding regimen diet kronis amarga ngidini pasien ngonsumsi panganan kanthi rutin sajrone FMD, njaga panganan normal ing antarane siklus lan ora nyebabake penurunan bobot awak sing abot lan bisa uga nyebabake efek sistem imun lan endokrin. Utamane, amarga terapi mandiri, pasa mesti utawa siklus FMD bisa uga nuduhake efektivitas winates tumrap tumor sing wis ditemtokake. Nyatane, ing tikus, pasa utawa FMD mengaruhi perkembangan sawetara kanker sing padha karo kemoterapi, nanging dhewe, iki jarang cocog karo efek sing dipikolehi ing kombinasi karo obat kanker sing bisa nyebabake kaslametan bebas kanker 11,59. Dadi, kita propose yaiku kombinasi siklus FMD kanthi periodik kanthi perawatan standar sing duwe potensial paling dhuwur kanggo ningkatake kaslametan bebas kanker ing pasien, kaya sing disaranake dening model mouse11,59 (Gbr. 3).

Kombinasi iki uga utamané kuwat amarga sawetara alasan: pisanan, obatan kanker lan terapi liya bisa dadi efektif, nanging bagean saka pasien ora nanggapi amarga sel kanker nganggo strategi metabolik alternatif sing nulak kanggo urip. Modhèl metabolisme alternatif iki luwih angel dikendhalèkaké ing puasa utawa kondisi FMD amarga cacat utawa owah-owahan glukosa, asam amino, hormon, lan faktor pertumbuhan, uga ing jalur liya sing ora dingerteni kanggo anjog ing pati. Kapindho, pasa utawa FMD bisa nyegah utawa ngurangi akuisisi resistance. Katelu, puasa utawa FMD nglindhungi sel normal lan organ saka efek samping sing disebabake dening macem-macem obatan kanker. Miturut bukti preclinical lan klinis babagan kelayakan, safety lan efficacy (ing ngurangi IGF1, visceral lemak lan faktor risiko kardiovaskuler), FMD uga katon minangka pendekatan dietary sing bisa ditliti ing pencegahan kanker. Tantangan mangsa sing penting bakal kanggo ngenali sing tumor sing calon paling apik kanggo entuk manfaat saka puasa utawa FMD. Malah ing jinis kanker sing nemen kurang responsif marang puasa utawa FMD, bisa uga isih bisa kanggo ngenali mekanisme perlawanan lan ngintervensi karo obat sing bisa ngowahi perlawanan kasebut. Sauntara, luwih ati-ati kudu diadopsi karo jinis diet liyane, luwih-luwih yen kalori dhuwur, amarga bisa nyebabake exacerbated lan ora bisa dicegah wutah kanker tartamtu. Contone, KD mundhak wutah model melanoma kanthi BRAF mutasi ing mice123, lan uga dilapurake kanggo nambah akselerasi penyakit ing model AML mouse72.

Salajengipun, penting kangge ngindhakaken FMD kanthi pemahaman mekanisme tumindak, amargi kekuwatanipun yen diterapake kanthi ora bener bisa ngasilake efek negatif. Umpamane, nalika kéwan-kéwan dikethok lan diobati kanthi karsinogen sing kuwat sadurungé mroduksi, iki ngasilaké foci aberrant ing ati, usus besar lan rektum yen dibandhingake karo rats non-fasted151,152. Senajan mekanisme sing ditrapake ing efek iki ora dimengerteni, lan foci iki ora bisa ngasilake tumor, panliten kasebut nuduhake manawa periode minimal 24-48 jam antara perawatan kemoterapi lan bali menyang panganan normal iku penting kanggo ngindhari sinyal regrowth sing ana sajrone refeeding sawise pasa kanthi obat-obatan beracun sing akeh kayata kemoterapi. Studi klinis pasa utawa FMD ing pasien sing ngalami kemoterapi ndhukung kelayakan lan keamanan sakabehe52,53,58,61. Ing uji coba acak ukuran cilik sing ndaftar 34 pasien, FMD mbantu pasien njaga kualitas urip sajrone kemoterapi lan nyuda lemes61. Kajaba iku, data awal nyaranake potensial pasa utawa FMD bisa dikurangi kemoterapi diindhuksi Kerusakan DNA ing sel sehat ing patients52,53.

Pasinaon klinis FMD sing aktif ing pasien kanker 63,65--68 bakal menehi jawaban sing luwih mantep babagan resep resep FMD kanthi kombinasi karo agen antikanker konvensional bisa nambah toleransi lan kegiatan sing terakhir. Penting, kudu dielingi manawa FMD ora efektif nyuda efek samping perawatan kanker ing kabeh pasien lan ora bakal bisa nambah efektivitas kabeh terapi, nanging bisa duwe paling ora kanggo sebagian lan bisa uga kanggo bagean utama pasien lan obat-obatan. Pasien utawa pasien kekurangan gizi utawa pasien sing ngalami kekurangan gizi ora kudu dilebokake ing panelitian klinis pasa utawa FMD, lan status nutrisi pasien lan anorexia kudu diawasi kanthi tliti sajrone uji klinis. Sing cocok asupan protein, asam lemak penting, vitamin lan mineral sing digabung, ngendi bisa, kanthi aktivitas fisik lan cahya lan / utawa moderat sing dituju kanggo nambah otot massa kudu ditrapake ing antarane puasa utawa siklus FMD supaya pasien bisa njaga massa badan sing sehat. Pendekatan diet multimodal iki bakal nggedhekake manfaat puasa utawa FMD nalika ing wektu sing padha nglindhungi pasien saka malnutrisi.

Cathetan: